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《怪兽大战外星人》故事说的是加州女孩苏珊·墨菲（Susan Murphy）被陨石击中后变成了女巨人，军方将她逮捕并和其他一堆怪物关在一起。不过没待多久他们就得到了释放，因为地球被一个神秘的外星人Gallaxhar搞得天翻地覆，这群怪物将背负起拯救世界的重任。
奥斯卡影后瑞茜·威瑟斯彭（Reese Witherspoon）将为女主角——加州女孩苏珊·墨菲（Susan Murphy）配音，这个总走狗屎运的女孩在自己的婚礼上被陨石击中，然后就发了疯般的不断长大，一直长到49英尺11?英寸那么高（恶搞1958年电影《The Attack of the 50-Foot Woman》），之后被军方拘捕并改名为Ginormica。
塞斯·洛根（Seth Rogen）配音的果冻状怪物B.O.B.，它诞生于一次严重的烹调试验失误，当时科学家把一大堆佐料加到了土豆上。
Insectosaurus - 尽管它只是只幼虫宝宝，但却是个100多米高的巨无霸，吼叫起来酷似哥斯拉。
休·劳里（Hugh Laurie）配音的蟑螂博士（Dr. Cockroach）是世界上最聪明的科学天才，长着人身蟑螂脑袋的他结合了人类的才智和蟑螂顽强的生命力。
威尔·阿奈特（Will Arnett）配音的半鱼半猴的“进化链上失去的一环”（Missing Link），从冰川时代起他就被尘封在冰下直到政府将他解冻。醒来后他发现自己原来的水洞所在地被人类开发成旅游度假地，于是引发一场骚乱。
瑞·威尔森（Rainn Wilson）配音的入侵地球的外星人Gallaxhar
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